沉浸在基因中

数以万计的基因使药业面临一个始料未及的尴尬局面，财富将归于能学会游泳的人
【美国《福布斯》双周刊7月3日一期文章】题：沉浸在基因中（作者  罗伯特·兰格雷特）
随着制药公司企图孤注一掷地利用基因组知识来获得突破性的治疗手段，解开蛋白质相互作用之谜只是它们所面临的挑战之一。
由于人类基因蓝图基本上得到破译，制药业面临一个始料未及的尴尬局面。它所获得的基因太多了。在数以万计的基因中，每一种基因都是研制新药的潜在线索，然而能够导致可上市新药的只是其中的一小部分——至多10％。百时美施贵宝公司的高级副总裁埃利奥特·西加尔说：“我们拥有的基因超过了我们的处理能力。困难在于实现药物发现过程的产业化，以便对我们手头没完没了的选择进行处理。”
任务
把这种极其丰富的基因资源变成治疗疑难疾病的良药是一项艰巨的任务。首先，研究人员必须确定致病基因，然后要设法改造它所产生的蛋白质以便获得治疗效果。但是，尽管研究人员已经实现了基因测序的自动化，还没有人研究出评估基因功能的快速方法。更糟的是，在新发现的基因中，有数目惊人的基因——也许占40％——与以往研究过的基因没有任何相似之处，这使得研究人员不知从何下手。
于是，制药业的研究人员正在争相开发打破基因组瓶颈并查明关键的致病基因的新工具。可能的解决方法既有对果蝇及蠕虫的变异基因进行研究，也有通过探索蛋白质之间的相互作用来获得疾病的线索。像DNA芯片和智能化基因查找软件之类的技术也已崭露头角。
大量出现的技术即将开始带来初期回报，从而帮助研究人员发现治疗抗生素抵抗性病菌、癌症乃至自体免疫疾病的潜在新药，但是解开基因组的奥秘很可能需要几十年的时间。
基因革命此前已经被大肆宣传过。1993年，人类基因组科学公司向史克必成公司出售了对一个庞大的基因片断数据库的使用权，史克必成公司希望以这些基因资料作为起点，来获得新药研制的大丰收。其他大型制药公司争先恐后地效仿这一做法，但实现收益并非如此简单。基因数据库确实实现了各式各样的潜在目标，但对于了解致病基因的复杂分子活动却没有提供多少帮助。7年之后的今天，史克必成公司才刚刚接近于对其在基因组研究中获得的首批药物进行初步的人体试验。
捷径
西加尔以及其他第二代制药基因探寻者的新观点将会给解决这一问题带来若干巧妙的方法。西加尔已经开始了各种不同的计划，目标是不仅探索基因本身，而且探索基因在不同组织中的活性、人种之间的差异以及基因所制造的蛋白质的三维结构。最终的目标是实现所有这些数据的计算机化，从而使更多的药物研究可以通过在线方式进行。
精简目标的一个途径是对数据库进行彻底搜索，以寻找结构与已经成为现有各类药物攻击目标的蛋白质基因相似的新基因。例如，百时美公司的科学家在几年前曾对一个数据库进行扫描，以寻找表达为钾的运输途径的蛋白质基因——这些蛋白质常常与心脏疾病有关。他们发现了大脑中的一种新基因。后来的学术研究表明，这种基因的缺陷会引起一种儿童癫痫症。目前百时美公司正在根据这一发现开发一类新的癫痫药物。
研究人员同时也在寻找了解基因功能的“聪明的”捷径。例如，百时美公司首先对果蝇和线虫进行了研究，希望藉此帮助该公司找到有开发前途的新药研制目标。从基因角度来说，这些生物与人类非常相似。在百时美公司的“小虫药物实验”计划中，该公司的研究人员首先在很短时间里繁殖出大量的果蝇和线虫（每一批果蝇和线虫都带有不同的基因突变）然后给它们服食实验药物。如果某个基因突变使果蝇对某种药物的反应发生了改变，研究人员就会知道这个基因在实验药物发挥其疗效的过程中起到了一定的作用。这项技术已经使研究人员在开发可能有效的治疗癌症、脑部病变和新陈代谢系统疾病的药物方面得到了许多启发。
行动
包括罗奇控股公司、葛兰素威康制药公司、美国家庭用品公司在内的其他一些企业及其生物技术研究领域内的合作伙伴，正在进行人类DNA（脱氧核糖核酸）的大规模取样工作，目的是发现使人们罹患躁狂抑郁症或关节炎等复杂疾病的风险增加的基因。
过去这样的基因搜寻一直是个艰苦的过程。但是目前有一种新兴技术可以加快基因搜寻工作，这种技术涉及单一核苷酸多态性，或者称为DNA“片断”。这些“片断”是散布在人类DNA分子中的微小化学标志，它们可以通过一个单独的化学字母指出一个人与另一个人在什么地方有所差异。一个由许多制药企业组成的集团正在紧锣密鼓地开展工作，希望可以发现足够多的片断，以便它们能够以这些片断为路线图找到关键的致病基因。罗奇公司的高层研究主管李·巴比斯预测说，利用这些片断，“在两年时间里，我们至少可以识别出3个与中风、糖尿病和精神分裂症有关的基因”。
同时，强生公司加利福尼亚拉霍亚实验室的研究人员正在用显微镜控制的激光抓取器，从患者的大脑及其他各种细胞混合在一起的组织中收集特定类型的细胞，如与阿耳茨海默氏症有关的细胞。然后，研究人员可以将从这些刚刚分离出来的细胞中提取的遗传物质涂抹在人们通常所说的基因芯片上——基因芯片是带有许多细小的条状DNA的晶片。通过基因芯片，研究人员可以了解细胞中所有比较活跃的基因。
通过对大脑控制区域中的神经元进行研究，强生公司的研究员贝恩德·莫伊雷尔斯最近识别出几个看起来在帕金森病形成过程中发挥作用的新基因。目前，正在以这一发现为基础寻找可以用作药物的化学物质。
但是，即使研究人员发现了正确的基因，他们也并非总是能研制出合适的药物。许多致病蛋白质并不会“心甘情愿”地受医用化学制品的摆布。研究人员早在1989年就发现了囊性纤维变性的致病基因，但是至今仍然没有人可以通过药物手段纠正这一基因缺陷。为了病人和投资者的利益，让我们希望下一代药物的诞生不要花费这么长的时间吧。